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Mais de 300 anos se passaram desde os tempos turbulentos dos julgamentos das Bruxas de Salém, e aqueles que conseguiram escapar agora enfrentam a extinção. Têm sido feitos misteriosos ataques contra a sua espécie e as garotas estão sendo enviadas para a Acadêmia para Excepcionais Jovens Garotas da Madame Robichaux, uma instituição localizada na cidade de Nova Orleães que acolhe novas bruxas na tentativa de ajudá-las a controlar seus poderes e desenvolver suas aptidões. A trama se inicia com Zoe Benson, uma adolescente até então comum que descobre de maneira chocante ser uma bruxa quando seu namorado morre em pleno ato sexual. Ela é levada por Myrtle Snow à academia em Nova Orleans. Nesta nova casa, Zoe conhece outras três bruxas: Madison Montgomery, uma atriz que foi mandada para controlar seus poderes autodestrutivos, Queenie, uma ex-atendente de fast food Nan, uma adolescente que busca ser comum, mas é tratada como diferente pelas outras pessoas. Esta academia é dirigida por Cordelia Fox.
Ao mesmo tempo, a trama resgata duas personagens históricas do passado escravocrata de Nova Orleans: a Marie Laveau, uma conhecida praticante de vodu dos Estados Unidos que foi apelidada de Rainha do Vodu e a Delphine LaLaurie, uma socialite de Nova Orleans famosa por torturar, mutilar e matar dezenas de escravos em seu porão. Como punição por ter transformado seu namorado em um Minotauro, Marie mata a família de LaLaurie e a concede vida eterna para que sofra para sempre dentro de um caixão enterrado em seu quintal. Porém, anos depois, Fiona Goode, mãe de Cordelia, retorna para Nova Orleans para proteger sua Supremacia. Ela liberta LaLaurie para descobrir o segredo da vida eterna, rompendo a trégua entre bruxas e praticantes de vodu. Enquanto os dois lados duelam para provar sua superioridade, os membros do Delphi Trust (uma organização secreta de caçadores de bruxas), planejam acabar com todas as bruxas dos Estados Unidos.
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