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A história segue os pacientes, médicos e freiras que ocupam a Instituição Mental de Briarcliff, em Massachusetts, Estados Unidos, no ano de 1964. A instituição é comandada pela Irmã Jude Martin, com sua capacho fiel, Irmã Mary Eunice McKee. Briarcliff foi fundada pelo monsenhor Timothy Howard para tratar de criminosos insanos. O psiquiatra Dr. Oliver Thredson e o cientista Dr. Arthur Arden tratam os pacientes dentro das instalações. Os pacientes, muitos dos quais afirmam ser internados injustamente, incluem a jornalista lésbica Lana Winters, o acusado de ser um serial killer, Kit Walker, e a suposta assassina, Grace Bertrand.
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